Een experimenteel medicijn lijkt het risico op Alzheimers-gerelateerde dementie te verminderen bij mensen die voorbestemd zijn om de ziekte te ontwikkelen in hun jaren ’30, 40s of 50s, volgens de resultaten van een studie onder leiding van de Knight-familie die dominant Alzheimer Network-Trials Unit (Dian-Tu) is gevestigd, die is gebaseerd op de Washington University School in St. Louis. De bevindingen suggereren – voor het eerst in een klinische proef – dat vroege behandeling om amyloïde plaques uit de hersenen vele jaren uit de hersenen te verwijderen voordat de symptomen ontstaan, het begin van de dementie van Alzheimer kan vertragen.
De studie is gepubliceerd op 19 maart in De Lancet -neurologie.
Het internationale onderzoek omvatte 73 mensen met zeldzame, erfelijke genetische mutaties die de overproductie van amyloïde in de hersenen veroorzaken, alles behalve garanderen dat ze de ziekte van Alzheimer op middelbare leeftijd zullen ontwikkelen. Voor een subgroep van 22 deelnemers die geen cognitieve problemen hadden bij de start van het onderzoek en die het medicijn het langst kregen – gemiddeld acht jaar – verlaagde de behandeling het risico op het ontwikkelen van symptomen van in wezen 100% tot ongeveer 50%, volgens een primaire analyse van de gegevens en ondersteund door meerdere gevoeligheidsanalyses die de trend ondersteunen.
Iedereen in deze studie was voorbestemd om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen en sommige van hen dat nog niet. We weten nog niet hoe lang ze symptoomvrij blijven-misschien een paar jaar of misschien decennia. Om hen de beste kans te geven om cognitief normaal te blijven, hebben we de behandeling met een ander anti-amyloïde antilichaam voortgezet in de hoop dat ze helemaal nooit symptomen zullen ontwikkelen. Wat we wel weten, is dat het op zijn minst mogelijk is om het begin van de symptomen van de ziekte van Alzheimer uit te stellen en mensen meer jaren van een gezond leven te geven. “
Randall J. Bateman, MD, senior auteur, The Charles F. en Joanne Knight Distinguished Professor of Neurology at Washu Medicine
De bevindingen bieden nieuw bewijs ter ondersteuning van de zogenaamde amyloïde hypothese van de ziekte van Alzheimer, die stelt dat de eerste stap op weg naar dementie de opbouw is van amyloïde plaques in de hersenen, en dat het verwijderen van dergelijke plaques of het blokkeren van hun vorming de symptomen kan stoppen met zich mee te doen. Voor deze studie evalueerden Bateman en collega’s de effecten van een experimenteel anti-amyloïde medicijn om te zien of de medicatie de ontwikkeling van dementie zou kunnen voorkomen.
De onderzoekspopulatie bestond uit mensen die zich oorspronkelijk hadden ingeschreven voor de Knight-familie Dian-Tu-001, de eerste Alzheimer’s Prevention Trial in de wereld, en vervolgens doorgingen met een uitbreiding van de proef waarin ze een anti-amyloïde medicijn ontvingen. Momenteel geleid door Bateman en voornamelijk gefinancierd door de Alzheimer’s Association, GHR Foundation en de National Institutes of Health (NIH), werd de Knight Family Dian-Tu-001 in 2012 gelanceerd om anti-amyloïde medicijnen te evalueren als preventieve therapieën voor de ziekte van Alzheimer. Alle deelnemers aan de proef hadden geen tot zeer milde cognitieve achteruitgang en waren binnen 15 jaar eerder tot 10 jaar na hun verwachte leeftijd van het begin van Alzheimer, gebaseerd op familiegeschiedenis.
Toen de proef in 2020 werd afgesloten, meldden Bateman en collega’s dat een van de medicijnen – Gantenerumab, gemaakt door Roche en zijn Amerikaanse partner, Genentech – amyloïde niveaus in de hersenen verlaagde en enkele maten van Alzheimer’s eiwitten verbeterde. Maar de onderzoekers zagen nog geen bewijs van cognitief voordeel omdat de groep zonder symptomen – ongeacht of ze op drugs of placebo waren – niet was afgenomen. Deze gemengde resultaten in de groep zonder symptomen brachten de proefleiders ertoe om een open-labelverlenging te lanceren, zodat de onderzoekers de effecten van Gantenerumab konden blijven bestuderen en bepalen of hogere doses of een langere behandeling cognitieve achteruitgang kunnen voorkomen of vertragen.
Alle deelnemers aan Dian-Tu die een hoog-risico Alzheimer’s genetische mutatie droegen, kwamen in aanmerking om door te gaan in de uitbreidingsstudie, ongeacht of ze Gantenerumab, een ander medicijn of een placebo tijdens het onderzoek hadden ontvangen. Omdat alle deelnemers aan de extensie het experimentele medicijn ontvingen, was er geen interne controlegroep. In plaats daarvan vergeleken de onderzoekers de extensie-deelnemers met mensen in een gerelateerde studie die bekend staat als de Dian Observational die geen medicijnbehandeling had gekregen, en met placebo-behandelde Dian-Tu-deelnemers die niet in de extensie zijn doorgegaan.
Oorspronkelijk gepland gedurende drie jaar, werd de uitbreiding in medio 2023 afgebroken na de beslissing van Roche/Genentech om de ontwikkeling van Gantenerumab in november 2022 te staken nadat gegevens uit hun pivotale fase 3 afgestudeerde I en II-proeven die Gantenerumab evalueerden bij mensen met vroege symptomatische ALZHEEIMER DIENS NIET VOOR HUN Primaire eindpunt van het afnemen van klinische afname. De gemiddelde deelnemer aan de verlengingsproef was 2,6 jaar behandeld op het moment dat het werd beëindigd.
Analyse van deze gegevensset onthulde dat verwijdering van hersenamyloïde plaques jaren voordat de symptomen worden verwacht dat de vertraagde symptomen en de progressie van de dementie ontstaan, hoewel de resultaten slechts statistisch significant waren voor de subgroep van mensen die zonder symptomen begonnen en het langst werden behandeld. Voor de groep deelnemers die Gantenerumab slechts twee tot drie jaar hebben ontvangen, omdat ze tijdens de oorspronkelijke proef nog een medicijn of placebo hadden ontvangen, zijn er nog geen waarneembare effecten op de cognitieve functie geweest. De langst behandelde groep had gemiddeld acht jaar Gantenerumab ontvangen, wat suggereert dat behandelingsjaren vóór het begin nodig kunnen zijn voor preventie.
In de langst behandelde groep was het effect sterk: de behandeling verlaagde het risico op het ontwikkelen van symptomen in tweeën. Deze 50% effectgrootte gezien in de langste met Gantenerumab behandelde groep is het resultaat van een berekening die niet alleen rekening houdt met hoeveel mensen de symptomen hebben ontwikkeld, maar wanneer de symptomen voor elke deelnemer zijn ontstaan in vergelijking met zijn of haar verwachte leeftijd van het begin. Dat betekent dat de effectgrootte kan veranderen naarmate de tijd verstrijkt. Sommige deelnemers zijn op of net voorbij hun verwachte leeftijd van het begin. Hoe langer ze gaan zonder symptomen te ontwikkelen, hoe groter de effectgrootte zal zijn. Omgekeerd kunnen sommigen die nu gezond zijn symptomen op de weg ontwikkelen, waardoor de effectgrootte wordt verminderd.
Gantenerumab en andere anti-amyloïde geneesmiddelen zijn gekoppeld aan een bijwerking die bekend staat als amyloïde-gerelateerde beeldvormingsafwijkingen, of aria. De afwijkingen zijn detecteerbaar op hersenscans en vertegenwoordigen kleine bloedvlekken in de hersenen of gelokaliseerde zwelling van de hersenen. In klinische onderzoeken worden de meeste gevallen van ARIA niet opgemerkt door deelnemers (dat wil zeggen, ze vertonen geen symptomen) en besluiten op zichzelf, maar een minderheid is ernstiger en, zelden, zijn doden gekoppeld aan de bijwerking. In deze studie waren de ARIA-tarieven een derde hoger dan in de oorspronkelijke klinische studie (30% versus 19%), die de onderzoekers toeschrijven aan de hogere doses die in de extensie worden gebruikt. Twee deelnemers ontwikkelden zo’n ernstige aria dat ze van het medicijn moesten worden gehaald, op welk punt ze herstelden. Er waren geen levensbedreigende bijwerkingen en geen doden. Over het algemeen was het veiligheidsprofiel van Gantenerumab in de extensie vergelijkbaar met dat in de oorspronkelijke studie en in andere klinische proeven van Gantenerumab, zeiden de onderzoekers.
Om de vraag te beantwoorden hoe lang dementie kan worden uitgesteld door het verwijderen van amyloïde, heeft de ridderfamilie Dian-tu, gevestigd in Washu Medicine, de Knight Family Dian-Tu Amyloid Removal Trial gelanceerd, met initiële financiering van de Alzheimer’s Association. Omdat Gantenerumab werd stopgezet, zijn de meeste deelnemers aan de internationale open-labelverlenging begonnen met het ontvangen van Lecanemab, een anti-amyloïde medicijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration in 2023 om de cognitieve achteruitgang te vertragen bij mensen die al symptomen van de ziekte van Alzheimer hebben. Gegevens uit deze fase van de extensie -studie zijn nog niet geanalyseerd. Washu Medicine -onderzoekers hebben een NIH -subsidie ingediend die, indien goedgekeurd, financiering zou verstrekken om de proef te voltooien. Die subsidie is nog steeds in afwachting van NIH Review.
Hoewel de proef beperkt was tot mensen met genetische vormen van Alzheimer die leiden tot vroeg begin, verwachten Bateman en collega’s dat de resultaten van de studie de preventie- en behandelingsinspanningen zullen informeren voor alle vormen van de ziekte van Alzheimer. Zowel vroege als de ziekte van Alzheimer begin en laat beginnen beginnen met amyloïde die langzaam in de hersenen verzamelt, twee decennia voordat geheugen en denkproblemen zich voordoen. Verder zijn alle onderzoeksresultaten van deze vroege Alzheimer-mutatiefamilies in het begin van Alzheimer gerepliceerd in de ziekte van Alzheimer aan de late ziekte.
“Als de preventieproeven van Alzheimer in de late aanvang vergelijkbare resultaten hebben als de Dian-Tu-proeven, kunnen er binnenkort Alzheimer-preventies beschikbaar zijn voor de algemene bevolking,” zei Bateman. “Ik ben nu zeer optimistisch, omdat dit het eerste klinische bewijs kan zijn van wat preventies zal worden voor mensen die risico lopen op de ziekte van Alzheimer. Op een dag kunnen we het begin van de ziekte van Alzheimer voor miljoenen uitstellen.”
Hoewel Gantenerumab niet langer wordt ontwikkeld, worden andere anti-amyloïde geneesmiddelen geëvalueerd als preventieve medicijnen voor de ziekte van Alzheimer.
“Deze opwindende voorlopige bevindingen wijzen heel duidelijk aan de potentiële rol van het verlagen van bèta -amyloïde bij de preventie van de ziekte van Alzheimer,” zei Maria C. Carrillo, PhD, Alzheimer’s Association Chief Science Officer en Medical Affairs Lead. “De Alzheimer’s Association kijkt uit met grote anticipatie op replicatie, uitbreiding en uitbreiding van dit echt ongekende en baanbrekende onderzoek, en we hebben een belangrijke investering gedaan om te zorgen voor deze belangrijke wetenschappelijke vragen die kunnen worden onderzocht. Ontdekkingen zoals deze overtuigend illustreren waarom het zo belangrijk is voor onderzoek naar Alzheimer’s en All Assene Defeating, CONTRODEREN, VERWIJDERDE VOORWAARDEN.”
De Knight Family Dian-Tu evalueert het onderzoek van het onderzoek van amyloïd-removerende geneesmiddelen, gemaakt door Eli Lilly en Co., in de primaire preventiestudie. Net als de Dian-Tu secundaire preventieproeven, betreft het primaire preventie-onderzoek leden van families die dominante Alzheimer’s mutaties dragen, maar deelnemers aan de primaire preventie zijn veel jonger. De proef schrijft mensen in, zo jong als 18 die weinig of geen detecteerbare Alzheimer-gerelateerde moleculaire veranderingen in hun hersenen hebben, tot 25 jaar vóór het verwachte begin van de symptomen van dementie, om te bepalen of het stoppen van de vroege moleculaire veranderingen die leiden tot symptomatische Alzheimer’s ziekte die de ziekte ooit hanteert.
Bateman RJ, Li Y, McDade Em, et al. Veiligheid en werkzaamheid van langdurige behandeling met Gantenerumab bij de ziekte van dominant geërfde de ziekte van Alzheimer: een open labelverlenging van de fase 2/3 multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerd platform Dian-Tu-proef. De Lancet -neurologie. 19 maart 2025.
The DIAN-TU-001 portion of this study was funded by grants from the National Institutes of Health’s National Institute on Aging (grant numbers U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH and Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 and R01AG053267-S2); de Alzheimer’s Association; Eli Lilly en gezelschap; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Avid radiofarmaceuticals (een volledige dochteronderneming van Eli Lilly and Company); GHR Foundation; een anonieme organisatie; Cerveau Technologies; Cogstate en ondertekend. De Dian-Tu heeft ook financiering ontvangen van het Dian-Tu Pharma Consortium. De Gantenerumab Open-Label Extension werd ondersteund door de Alzheimer’s Association en F. Hoffman-Laroche Ltd.
De inhoud van dit artikel is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijk de officiële opvattingen van de National Institutes of Health (NIH).
Bron:
Journal Reference:
Bateman, RJ, et al.. (2025). Veiligheid en werkzaamheid van langdurige behandeling met Gantenerumab bij de ziekte van de Alzheimer, een open-labelverlenging van de fase 2/3 multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerd platform Dian-Tu-proef. De Lancet -neurologie. doi.org/10.1016/s1474-4422(25)00024-9.